Doua fatele ale nutritiei la inceput de mileniu
Hipocrate, spunea acum doua milenii ca ”depindem de hrana pentru a trai, dar alimentatia nepotrivita duce la imbolnavire”. Acest lucru ramâne la fel de adevarat in epoca nanotehnologiei, a supervitezei sau a alimentelor modificate genetic.
Mai departe intrebarea ce decurge logic este: Cine este susceptibil la bolile induse de alimente (boli metabolice – induse de nutrienti) si cine va raspunde favorabil la modificarile alimentatiei? Sunt doua intrebari care survin frecvent in practica nutritionistilor si mai ales atunci când se ridica problema prevenirii primare sau secundare a bolilor metabolice din care multe devin o problema de sanatate publica. Raspunsul fundamental si neechivoc la aceste doua intrebari este dat de genetica nutritionala.
Genetica poate fi considerata ca un domeniu in care tehnologia si informatia au si mai ales vor avea un impact profund, nu doar in ceea ce priveste dezvoltarea cunoasterii fundamentale dar si in modernizarea si adecvarea serviciilor de sanatate. Importanta geneticii in erorile innascute de metabolism (boli grave dar rare la nivel de populatie) este deja larg documentata. In prezent se acorda o tot mai mare importanta implicarii geneticii in bolile multifactoriale (hipertensiunea arteriala, diabetul, dislipidemiiile, cancerele, obezitatea) boli care au o prevalenta mult mai mare in populatie. Multiplele gene implicate in aceasta patologie poligenica au un efect slab luate separat dar din interactiunea dintre ele si cu mediul si prin sumarea efectelor mai multor astfel de gene, in anumite conditii de mediu, poate sa apara boala.
Pe de alta parte alimentele complexe (nutrienti) consumate se descompun prin procese de digestie si metabolism in produsi simpli care sunt incorporati in structurile proprii organismului sau pot elibereaza energie pentru nevoile organismului. Se cunoaste faptul ca in populatie exista diferente in privinta atât a necesarului pentru unul sau mai multi nutrienti, cât ti a felului in care fiecare organism utilizeaza rezervele proprii. Aceste diferente sunt si ele controlate de un program genetic complex.
Complexitatea dar si unicitatea noastra este data de aceasta enorma multitudine de gene si interactiuni dintre acestea si interactiunile cu alimentele si produtii de metabolism.
De diferentele intre nevoile nutritive dintre indivizi sunt raspunzatoare variante sau diferente de dimensiuni foarte mici, de pâna la 0,1% dintre secventele de ADN dintre doi indivizi. In foarte multe cazuri aceste diferente au un caracter permanent pe tot parcursul vietii, incepând din perioada intrauterina si pâna la deces. Fiecare gena reprezinta o structura functionala clara, o secventa (insiruire) stabila a moleculei de ADN. Din fericire, exista posibilitatea de a interveni terapeutic nu doar prin tehnologii sofisticate de inginerie genetica. Aceste caracteristici sunt numai in aparenta inexorabile, cercetarile au aratat ca desi este foarte greu sa modificam genele in sine, putem modifica functionalitatea lor, putem sa le modulam activitatea in cazul de fata prin modificari nutritionale, o gena poate fi facuta sa se exprime sau nu sau se poate controla nivelul de exprimare sau momentele la care ea se exprima. Prin analogie, ne putem gândica este mult mai greu sa modificam structura de rezistenta – peretii unei case – daca vrem sa facem schimbari, dar ar putea fi suficient sa schimbam destinatia camerelor, sa modificam culoarea, mobila, iar rezultatul sa fie cel dorit din punct de vedere functional dar fara sa facem modificari atât de profunde si ample (sa demolam peretii sau zidurile).
Explorarea interactiunii complexe dintre alimente si genele organismului, in zona susceptibilitatii la boala si a prevenirii bolilor metabolice, promite o adevarata revolutionare a modului si a conceptelor de tratament mai ales nutritional ale acestor boli. Cunoasterea mecanismelor genetice moleculare prin care dieta predispune la boli cronice cardiace, la cancere, obezitate sau diabet zaharat, are aplicatii clinice imediate. S-au conturat recent doua ramuri ale geneticii nutritionale Nutrigenetica si Nutrigenomica .
Nutrigenomica sau genomica nutritionala reprezinta interactiunea complexa dintre genom (totalitatea genelor din organism) si nutrienti.
Asocierea dintre un anumit tip de dieta si o anumita boala a fost stabilita deja prin multe studii epidemiologice dar noile tehnologii genomice (Figura 2) permit studiul interactiunilor functionale dintre alimente si genom la nivel molecular, celular si sistemic.
Nutrigenetica studiaza si explica raspunsul individual diferit la dieta in functie de structura genica particulara a fiecarei persoane. Din aceste motive nutrigenetica si nutrigenomica sunt de importanta majora pentru sistemele nationale de sanatate si pentru industria alimentara.
Nutrigenomica acopera o gama foarte variata de tehnologii care incearca sa elucideze modul in care programarea genetica celulara opereaza in celule si tesuturi.
Secventarea Genomului Uman, realizata prin imensul proiect de cercetare internationala – Human Genome Project a reprezentat baza de plecare pentru cercetarile nutrigenomice. Problemele determinarii mecanismelor de control homeostatic impuse de o anumita dieta se datoreaza
• complexitatii genomului uman format din 35-40.000 de gene din a caror activitate rezulta un numar de aproximativ 100000 proteine ce vor da nastere in urma proceselor metabolice la sute de mii de metaboliti
• complexitatii de compozitie a alimentelor induse geografic, sezonier, cultural, gastronomic dar si interactiunilor variabile
La nivel molecular interactiunea dintre nutrienti si gene este mediata prin factorii de transcriptie nucleara. Structura moleculara a nutrientilor determina specific activarea cailor de semnalizare: schimbari mici de structura au o influenta profunda asupra caii activate iar pe de alta parte nutrienti inruditi pot avea efecte diferite asupra functiilor celulare. De exemplu: acizii grasi polinesaturati ω3 au un efect pozitiv asupra aritmiilor cardiace, acizii grasi polinesaturati ω6 scad LDL colesterolul, in timp ce acizii grasi saturati C:16-C:18 nu au nici un efect.
Genetica nutritionala si cancerul
Printre genele a caror mutatii mostenite sunt implicate in susceptibilitatea la cancer prin interventia lor in metabolismul carcinogenilor sau in statusul hormonal al cancerelor hormonosensibile, sunt câteva gene care au rol in metabolismul nutrientilor. Studii legate de consumul de nutrienti si de polimorfismele genelor de risc cancerigen redus si ale genelor de risc inalt sunt importante in elucidarea etiologiei cancerului.
In plus, exista studii care se adreseaza direct mecanismelor prin care un anumit tip de dieta determina afectare somatica la nivelul tumorii. Un exemplu cunoscut al modularii incidentei cancerului prin factori nutritionali este cel al populatiei japoneze la care riscul de cancer de colon era redus pâna in decada anilor 60. De atunci rata cancerului de colon a crescut rapid, iar aceasta crestere se datoreaza „westernizarii” dietei si probabil unei susceptibilitati crescute la acest tip de afectare. Dificultatilor unor studii epidemiologice in aceste cazuri provin din diversitatea de factori nutritionali care trebuie investigati, din diversitatea etiologiei cancerelor, din dificultatea de a aduna date referitoare la consumul de nutrienti al subiectilor.
Studiul EPIC (European Prospective Investigation into Cancer) analizeaza datele corespunzatoare unei populatii extrem de variabile (de pe intreg teritoriul european) pentru a minimiza efectele erorilor de masurare si pentru a creste sansele de a gasi asocierile dietetice ale studiilor epidemiologice. Acest studiu larg a demonstrat o asociere semnificativa a ingestiei de grasimi cu cancerul mamar si al consumului de carne rosie (care creste producerea endogena de carcinogeni de tip nitrozaminici) cu tumorile colonice.
Genetica nutritionala si bolile cardiovasculare
In majoritatea tarilor est-europene aflate in tranzitie economica s-a observat o crestere accentuata a prevalentei bolilor cardiovasculare ceea ce va duce la o crestere semnificativa a costurilor necesare pentru controlul acestor afectiuni la o populatie a carei medie de vârsta este in crestere.
Nutritionistii cerceteaza posibilitatea ca prin aplicarea precoce a masurilor dietetice adecvate sa mentina starea de sanatate a populatiei pâna la vârste inaintate, la care declinul functional terminal sa fie de scurta durata. Pe lângâ o calitate a vietii crescuta, s-ar putea obtine si beneficii economice importante prin evitarea utilizarii de lunga durata a medicamentelor. In Finlanda de exemplu, s-au implementat cu eficienta asemenea masuri dietetice de prevenire a bolii coronare la nivel populational.
In legatura cu aceste masuri larg adoptate se ridica probleme de procent de aplicabilitate pentru o populatie data doarece de exemplu exista gene care determina un raspuns favorabil la o dieta saraca in colesterol dar si variante care au efect opus. Exista multe gene cu un asemenea potential de susceptibilitate care au fost studiate in ultimii 10 – 15 ani.
Un exemplu poate fi cel al APOE (apolipoproteina E) cu trei forme comune (E4 25%, E3 65%, E2 10%) implicate in transportul chilomicronilor si in legarea receptorului LDL (low density lipoprotein). Indivizii hetero- sau homozigoti pentru E4 au un risc cardiovascular crescut, nivele de colesterolemie mai mari si au un raspuns mai amplu la dietele reduse in grasimi fata de restul persoanelor cu celelalte izoforme. Un alt studiu, a aratat insa ca administrarea de suplimente de ulei de peste la un grup de barbati a avut un raspuns benefic la genotipurile E3 si E4 in timp ce grupul E2 a demonstrat o crestere cu 19% a LDL si o reducere semnificativa a HDL (componenta protectoare a colesterolului total) si deci o accentuare a riscului cardiovascular in urma administrarii de suplimente care sunt prescrise uzual pentru efectul lor benefic asupra profilului lipidic.
Nivelele HDL sunt sensibile la anumiti factori nutritionali ca de exemplui acizii grasi polinesaturati. Framingham Heart Study a aratat ca polimorfismul (-75G/A) al regiunii promotor al APOA1 (Apolipoproteina A1), componenta majora a HDLplasmatic se asociaza la persoanele cu alela A cu cresterea HDL dupa consumul de acizi grasi polinesaturati in timp ce pentru alela G (mai comuna) relatia este inversa. Pentru acest grup sfaturile generale nutritionale nu ar avea efect benefic, sau chiar dimpotriva.
Genetica nutritionala si bolile metabolice (obezitatea, dislipidemiile si diabetul zaharat)
Este bine cunoscut faptul ca aparitia diabetului zaharat tip, 2 cu o puternica componenta genetica, poate fi prevenita sau mult intârziata prin modificari dietetice si cresterea nivelului de activitate fizica. Stilurile de viata moderne predispozante la diabet zaharat devin o problema a societatii intregi si ar trebui abordate la acest nivel mai mult decât la nivel individual. Ar fi de neconceput sa se creada ca diferentele genetice (genele protectoare) ar putea conferi imunitate la boala si astfel sa se adopte orice stil de viata s-ar dori. Universitatea din Cambridge a publicat un studiu in acest sens asupra consumului de grasimi saturate si polinesaturate si incidenta diabetului zaharat de tip 2.
S-au facut progrese in identificarea cauzelor monogenice de obezitate sau diabet, de ex mutatii ale genei receptorului MC4 se asociaza cu obezitate severa in anumite familii sau formele de MODY (Maturity onset diabetes in youngs), boli in care genele au fost identificate dar aceste forme sunt rare in populatie.
Scanari ale intregului genom au dus la identificarea mai multor regiuni ce contin gene care contribuie la forma comuna poligenica de diabet zaharat tip 2. In articolul publicat in Nature in 2007 se descriu cinci regiuni care sunt responsabile de peste 70% din susceptibilitatea pentru diabetul zaharat.
Dintre genele candidate, o mare atentie se acorda genei PPAR gama (peroxizome proliferator activator receptor gamma) care este candidata si la implicare in interactiuni nutrienti-gene. PPAR gama este un receptor nuclear implicat in lipidogeneza si in metabolismul lipidic. Anumite mutatii mai rare ale acestei gene determina insulinorezistenta (una din cauzele si caracteristicile diabetului zaharat de tip 2) in timp ce unele polimorfisme comune afecteaza insulinosensibilitatea.
De interes pentru genetica nutritionala este faptul ca ligandul natural al acestui receptor este un acid gras iar gradul de afinitate este modulat de concentratia serica a acizilor grasi, la rândul ei influentata de ingestie. Se stie ca diferite genotipuri ale PPAR gama determina nivele diferite de insulinemie a jeun ca raspuns la o dieta cu acelasi continut de grasimi. Altschuler et al ( ) au efectuat o metaanaliza a mai multor studii publicate pâna in 2000 si au aratat ca polimorfismul comun Pro12Ala al PPAR gama este asociat cu un grad relativ slab de protectie impotriva diabetului zaharat. Polimorfismul este asociat cu sensibilitate crescuta la insulina, risc scazut de DZ tip 2, cresterea masei corporale, alela Ala determina cresterea indicelui de masa corporala in cazul scaderii raportului dintre ingestia de acizi grasi polinesaturati/saturati in timp ce alela Pro nu duce la cresterea masei corporale.Asemenea rezultate insa necesita noi studii care sa demonstreze rolul etiologic al PPAR gama. Va trebui ca aceste studii sa prevada inrolarea subiectilor pe baza explorarii prealabile a genotipului, factorul cheie fiind reprezentat de frecventa alelica a genotipurilor de interes pentru a avea rezultate lipsite de echivoc. Desigur nu poate fi ignorata problematica eticii analizelor genice in procesul de recrutare.
Studiile migrationale sau de variatii geografice arata ca fundamentul etiopatogenic al diabetului zaharat de tip 2 este reprezentat de interactiunea dintre gene si mediu. Continuarea cercetarilor in acest domeniu necesita implicarea industriei alimentare si farmaceutice, aceasta din urma, mai ales in si prin farmacogenetica.
Exista deja mai multe grupuri internationale de initiativa al caror scop este elaborarea de teste genetice, care in final sa permita individualizarea pe baze genetice a sfaturilor nutritionale, de exemplu European Nutrigenomics Organisation (NuGO). Pentru bolile cu impact crescut asupra sanatatii publice, asemenea teste dobândesc o valoare si mai mare prin posibilitatea stabilirii unor programe de prevenire cu impact populational.
Definitii:
NUTRIGENETICA = Actiunea nutrientilor asupra reglarii expresiei genice
NUTRIGENOMICA = Raspunsul specific al aparatului genetic al unui anumit individ la anumiti nutrienti
“…examineaza ‘signaturile nutritionale’ in celule, tesuturi, organisme, pentru a depista modul in care nutritia influenteaza homeostazia” Müller & Kersten, 2003
“…interfata dintre mediul nutritional si procesele genice celulare” – Kaput & Rodriguez, 2004
FARMACOGENOMICA
Influenta variatiilor secventei de ADN asupra efectului medicamentelor prin enzimele de metabolizare si transportorii medicamentelor – permitând medicului o maxima individualizare a tratamentului.
TRANSCRIPTOMICA
Studiul totalitatii transcriptelor genice (transcriptom) dintr-o celula (tesut) la un moment dat
PROTEOMICA
Studiul totalitatii proteinelor (proteom) dintr-o celula (tesut) la un moment dat in vederea determinarii interactiunilor si rolului lor functional METABOLOMICA
Studiul totalitatii metabolitilor (metabolom) dintr-o celula (tesut) la un moment dat.
